南开新闻网讯（通讯员 杜泽坤）近日，南开大学研究团队在肿瘤精准免疫调控治疗和原位可视化监测研究中取得重要进展，提出了一种免疫诊疗一体化调控体系，将可激活的光声分子探针与双特异性工程化纳米囊泡相整合，既能实现强效免疫激活，又能进行原位实时监测。该研究成果在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表。
图1：用于强效免疫重编程与动态监测的可激活探针负载工程化纳米囊泡
免疫治疗正在重塑癌症治疗的格局，然而实体瘤治疗仍面临持久应答率低和副作用严重等问题。其核心障碍在于肿瘤微环境，如树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等启动和传播细胞毒性T细胞免疫所必需的关键细胞，被重编程为耐受性表型或M2样状态。肿瘤通过利用CD47–SIRPα检查点抑制吞噬作用，同时无法提供足够的促吞噬信号（如钙网蛋白），从而进一步逃避免疫清除。尽管CD47阻断疗法已进入临床评估阶段，但其疗效受到系统性毒性以及缺乏有效抗原交叉呈递所需的协同“吃我”信号的限制。另外，免疫治疗领域缺乏能够动态监测肿瘤内免疫重编程的无创工具。目前的评估主要依赖于静态或有创检测，无法捕捉实时表型转变，如巨噬细胞复极化，而这些转变对决定治疗结局至关重要。因此，亟需能够同时恢复先天免疫功能并实现免疫动态时空可视化的策略。
研究团队构建了一种集成的免疫诊疗材料体系，将双通路先天免疫再激活与可激活光声免疫监测进行结合。开发了双特异性基因工程细胞源性纳米囊泡，共展示抗CD47纳米抗体和表面暴露的钙网蛋白，从而同步实现检查点阻断与促吞噬作用，在肿瘤细胞和吞噬细胞之间搭建连接桥梁。为确保在肿瘤部位选择性精准激活，在囊泡表面包覆酸性响应的保护外壳，这种涂层在生理条件下保持完整，但在酸性肿瘤微环境中会迅速解离，暴露出功能性配体以实现靶向肿瘤结合。这一协同级联反应重新激活树突状细胞成熟，驱动巨噬细胞向M1表型复极化，增强抗原交叉呈递，并在多种小鼠肿瘤模型中引发强效细胞毒性T细胞应答及持久的免疫记忆。进一步整合可激活的响应型光声分子探针，能够实现体内巨噬细胞极化的无创实时可视化。利用高空间分辨率的光声成像可以原位动态评估免疫治疗对巨噬细胞功能转换的调控效果及起效过程，对免疫细胞的激活过程和位置迁移等进行可视化监测。该研究突破传统检测技术的侵入式取样和分辨率不足等问题，推动免疫干预由经验性调节向可视化、动态化和精准化转变，为免疫调控药物评估与筛选提供技术支撑。
图2：肿瘤精准免疫调控治疗与巨噬细胞表型的活体实时光声成像
南开大学为该工作第一完成单位和通讯单位。南开大学药物化学生物学全国重点实验室、生命科学学院齐迹教授和中国医学科学院李稳研究员为通讯作者，南开大学博士研究生张源为论文的第一作者。该研究得到了国家海外高层次引进人才项目、国家自然科学基金项目和天津市重点科技项目等的资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/jacsat/article-abstract/148/23/24198/5233466
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