南开新闻网讯（通讯员 杜静静）手性含氮杂环是小分子药物的重要结构单元。2024年全球销售前200的药物（如年销售额5.2亿美元的拉罗替尼、年销售额23.1亿美元的缬苯那嗪等）中，约30%包含此类结构。它们的传统合成方法往往存在步骤繁琐、成本高、产物结构普适性差等缺点。以2023年FDA批准的药物伊普可泮为例，其现有合成工艺需经过10步以上化学反应，且需通过柱层析和手性色谱对中间体的（非）对映异构体进行分离，极大提高了生产成本。因此，发展一种简洁、高效、通用的合成策略就显得尤为重要。
近日，南开大学药学院苏波教授团队首次实现了共轭二烯的催化不对称1,3-硼胺化反应，建立了一种“乐高式”模块化合成手性含氮杂环的新策略。相关成果以“Enantioselective Construction of 1,3-Stereogenic Centers via 1,3-Borylamination of Conjugated Dienes”为题发表于国际知名期刊Journal of the American Chemical Society，为手性胺类药物的高效合成提供了新的研究思路与技术路径。
与发展成熟的邻位（1,2-）和同位（1,1-）硼胺化反应相比，远端的硼胺化反应研究较少。该类反应不仅能构建非相邻手性中心，其中的含硼基团还具有丰富的化学反应性，可以方便地转化为 C–C、C–N、C–O 等多种官能团结构，为手性氮杂环的通用、模块化合成提供了可能。然而，由于需要在多步反应中同时精确调控区域选择性、化学选择性、对映选择性等，该类反应一直是不对称合成领域的难题之一。
苏波教授团队长期致力于药物合成关键技术开发方向的研究，在前期1,4-硼胺化反应的基础上（J. Am. Chem. Soc., 2024, 140, 32283-32291.），成功实现了共轭二烯（由廉价易得的醛类试剂经一步反应制备）的催化不对称1,3-硼胺化反应。该反应具有优异的对映选择性、非对映选择性、化学选择性与区域选择性（up to 99% ee, 15:1 d.r., >20:1 r.r.），提供了一种构建非相邻手性立体中心的方法。所得硼胺化产物是一类通用合成子，经简短反应步骤即可转化为一系列多取代的手性氮杂环骨架，为手性含氮小分子药物的合成提供了一种通用且模块化的新策略。传统合成伊普可泮核心哌啶骨架的方法需经8步反应，且需经繁琐且昂贵的（非）对映异构体拆分步骤。本文报道的策略避免了上述的拆分过程，且将合成步骤缩短了一半，显著降低了合成成本，展示了该方法在快速构建含氮药物小分子中的应用前景。
南开大学为第一完成单位，南开大学苏波教授为论文的通讯作者，天津大学黄跟平教授为共同通讯作者，南开大学博士生朱钰深为本论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、天津市杰出青年科学基金等项目的支持。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c19579
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