南开新闻网讯（通讯员 马岚）近日，我校药学院杨光副研究员联合东莞理工学院王晓季教授课题组，在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00996）上发表文章“Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Modification of Dovitinib Enhances Antiproliferative Effect against FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia Cells”，并被评为该杂志的封面文章。该研究团队针对第一代FLT3-ITD多靶点激酶抑制剂——多韦替尼（Dovitinib）选择性差、药物使用量大、药物体内蓄积、临床治疗效率较低等缺点，在此基础上通过PROTAC分子的设计原理，优化E3连接酶配体和linker的结构，筛选得到两种对FLT3-ITD突变白血病的治疗有潜力的药物分子。
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)，是一种具有遗传多样性和侵袭性的血液恶性肿瘤，源于未成熟髓系祖细胞分化受阻和无序增殖。Fms相关酪氨酸激酶3（FLT3）是一种在造血细胞上表达的酪氨酸激酶受体。在约30%的急性髓系白血病（AML）病例中，有发现FLT3的激活突变。该突变导致FLT3构成性激活，从而激活多种细胞内信号分子，如PI3K/AKT、MAPK/ERK，进而促进白血病细胞增殖，抑制细胞凋亡。多项研究表明，FLT3-ITD患者复发率高，临床预后差，总生存率低。因此，FLT3-ITD是治疗FLT3-ITD阳性AML的有效靶点。
在过去十年中，许多药物被开发为有效的FLT3-ITD抑制剂，例如一代的Dovitinib、Sorafenib、Midostuin等。最近，一些相对更具选择性的第二代FLT3-ITD抑制剂，例如Crenolanib、Quizartinib、FF-10101等高选择性的FLT3-ITD分子，也在经历不同阶段的临床试验中。然而，大多数患者在最初得到缓解后，很快出现了耐药性和其他的安全问题。为了满足日益增长的AML病人的临床需求，研发更加安全高效的药物分子依然迫在眉睫。除了直接抑制FLT3的激酶活性外，诱导FLT3- ITD降解正成为一种新策略。蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)技术提供了一个理想的方法。
PROTACs设计原理
本研究初步筛选得到两种化合物（1和2）具有显著的抗MOLM-13和MV-4-11细胞（FLT3-ITD+ AML细胞）增殖作用。进一步的生物学评价表明，用药物处理以后，细胞内形成蛋白、PROTAC分子和E3连接酶三元复合体，显著上调FLT3-ITD蛋白的泛素化水平并诱导FLT3-ITD蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的方式发生高效的降解，并在低纳摩尔浓度下即可完全阻断其下游信号通路并诱导细胞凋亡。
化合物1和2通过泛素-蛋白酶体系统诱导FLT3-ITD蛋白降解
值得一提的是，在小鼠体内肿瘤异种移植评价模型中，该研究通过尾静脉注射MV-4-11细胞到全免疫缺陷的小鼠，然后静脉给药化合物1和2（3 mg/Kg），结果显示，化合物1和2显著下调了白血病小鼠中CD45+细胞的数量，药物安全性较好，表明化合物1和2是一种对FLT3-ITD突变白血病的治疗有潜力的药物分子。
化合物1和2在体内模型中的抗白血病作用
南开大学药学院博士生曹胜、硕士生马岚、博士生刘煜琳和博士后魏明明博士为该论文共同第一作者。东莞理工学院教授王晓季，南开大学药学院副研究员杨光为该论文共同通讯作者。南开大学为第一完成单位。
该项工作得到了国家自然科学基金、天津市科技重点支撑项目等基金的支持。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00996
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