神经元是大脑最基本的功能单位，想要解开大脑的奥秘，首先要听懂神经元的“私语”。被誉为“可以倾听细胞声音”的膜片钳技术是获取单细胞电生理信号的关键手段，已成为解开各种复杂的脑科学问题谜团的钥匙之一。
然而，这把“钥匙”极难打造。传统的人工膜片钳操作极其复杂，对实验人员经验要求极高，以标准化、高精度的机器人替代人工，成为推动该技术发展的重要方向。
近日，南开大学人工智能学院赵新教授团队利用自主研发的机器人化主动膜片钳系统，与山东中医药大学实验动物中心团队合作，成功记录了清醒狨猴的神经元电生理信号，相关成果发表于《微系统与纳米工程》。
这是国际上首次将机器人化主动膜片钳技术应用于清醒非人灵长类动物的大脑电生理信号探测，标志着我国自主研发的精密科研仪器已具备实际应用能力，为前沿脑科学研究提供了技术支撑。
尚待“自动化”的“金标准”
在智能时代，脑科学研究不仅是为了理解生命，更是为了探寻“智能的本质”。人类大脑拥有近860亿个神经元，这些细胞通过沿着轴突传递电脉冲相互“交流”，构成了行为和认知的物理基础。解析其细胞电生理机制，是当前脑科学研究的重点之一。
获得1991年诺贝尔奖的膜片钳技术，能够通过一根极细的玻璃微电极，轻轻吸附在细胞膜上形成高电阻封接，像“听诊器”一样精准检测神经元之间微弱的电生理信号，被公认为脑科学研究的“金标准”。
然而，在清醒非人灵长类动物身上实现膜片钳“微米级的贴合”几乎是人工操作的极限。相比于麻醉状态下的相对静止，清醒状态下动物的大脑皮层是一个极其“复杂动荡”的环境，对操作精度和响应速度提出了更高要求。目前仅凭人工操作，经常性出现“操作盲、定位缺、动作拙、检测难、跟不上”等问题，严重制约了脑科学研究的规模化探测。
“研发机器人化主动膜片钳系统，不仅能降低实验成本、提升成功率，还能实现大规模、智能化的全流程自主操作，攻克这一制约脑科学发展的技术瓶颈。”赵新说。
赋予机器人接近外科医生的能力
2021年，赵新团队牵头获批国家自然科学基金国家重大科研仪器研制项目“面向清醒动物脑科学研究的机器人化主动膜片钳系统”，联合天津医科大学、天津大学和中国科学院昆明动物研究所团队，开展为期5年的跨学科系统性协同攻关。
针对清醒动物实验中脑组织微震颤带来的干扰，研究团队研制了面向膜片钳操作的清醒动物头部主动固定装置，突破了活体神经元动态追踪技术，确保“跟得上”。通过对在体环境荧光染料注射、扩散与发光建模，团队突破了大脑皮层环境动态荧光成像技术，并基于双光子显微图像突破了大脑环境三维重建与目标障碍物精准定位技术，做到“显示清”“定位准”。
在路径规划方面，研究团队通过脑组织环境轨迹势场和应变建模，突破在体环境电极主动轨迹规划与避障技术，让膜片钳“动得巧”，灵活穿行于复杂的大脑皮层间。
在操作执行环节，研究团队基于多物理场建模，实现细胞紧密贴附、平稳封接、低扰动定量破膜、平衡膜片剥离和精准检测。
“这相当于赋予机器人接近外科医生水平的精细操作能力，在确保对细胞伤害降至最低的同时，实现了电信号的精准检测。”团队成员之一、南开大学人工智能学院副教授赵启立说。
让大规模膜片钳探测成为可能
据悉，依托该系统，研究团队不仅在国际上首次完成清醒狨猴机器人化膜片钳实验，并利用该系统开展了阿尔茨海默病模型小鼠的研究，进一步验证了其在不同动物模型中的广泛适用性与推广潜力。
目前，研究团队已经建立了覆盖贴壁细胞、脑片、小鼠、大鼠及清醒狨猴等多类对象的标准化操作流程，完成了包括全细胞式在内的五种基本记录方式的自动化操作流程。
赵新说：“面向清醒动物脑科学研究的机器人化主动膜片钳系统的研制与应用，有助于降低当前脑科学研究的技术门槛，让大规模、精准化的膜片钳探测成为可能，为我国开展细胞级、亚细胞级的高精度脑科学研究提供重要技术支撑。”
据悉，“面向清醒动物脑科学研究的机器人化主动膜片钳系统”项目已顺利通过了国家自然科学基金委组织的结题答辩，得到评审专家的广泛认可，评价位列同组项目前20%。该项目实施期间，团队累计发表112篇论文，受理和授权发明专利17项，先后获得2022年天津市技术发明奖特等奖、2023年天津市自然科学奖特等奖，并入选“2023中国智能制造十大科技进展。（高雨桐,陈彬）
原文链接：科学网-南开新成果给大脑配上“超级听诊器”
审核：韦承金
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