南开新闻网讯（记者 丛敏）甲型流感病毒（IAV）因其快速变异率和规避宿主免疫反应的能力，始终是全球公共卫生的重大威胁。尽管抗IAV药物在临床中发挥重要作用，但其只能攻击病毒的某一个靶点，这导致病毒极易通过变异产生耐药性，显著限制了广谱疗效，使药物效果大打折扣。因此，亟需开发出一种全新的策略，从根本上瓦解病毒的进化优势。
近日，南开大学化学学院研究员刘书琳团队在这一领域取得重要突破。他们开发了一种创新的多路复用PROTAC抗病毒策略，能够同步降解病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）的多个关键组件。这项研究为克服现有疗法的局限性，实现强效、持久且广谱的流感治疗带来了全新的解决方案。相关成果近期发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。
该策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密码”——5'非翻译区（UTR）。这段序列在不同流感病毒株中极为稳定，是病毒复制不可或缺的“开关”。研究团队据此理性设计了一种多功能PROTAC分子，它像一位精准的“特洛伊木马”，能够同时执行识别、结合并引导降解的任务。其一端是能精准结合病毒“通用密码”的寡核苷酸配体，另一端则负责招募细胞内固有的蛋白质“粉碎机”（蛋白酶体），通过优化的连接子将二者紧密相连。当PROTAC分子进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒的vRNP复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亚基PB1、PB2、PA）打上“销毁”标记。随后，细胞的蛋白酶体会高效地将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
PROTAC介导的多病毒蛋白降解的示意图
抗病毒研究结果充分验证了该多重PROTAC策略的优异性能。PROTAC分子能够以浓度依赖性的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用能持续超过48小时。其持续性和效力均明显优于单靶点对照药物。更重要的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。病毒逃逸必须克服这一障碍，即在多种病毒蛋白靶标上同时发生有效的逃逸突变，这构成了一个病毒在自然进化中难以逾越的逃逸屏障。该策略对多种流感病毒株均展现出广谱活性，进一步突显其作为广谱抗流感药物的潜力。
该成果开创性地将PROTAC技术从单靶点推向多靶点抗病毒领域，标志着抗流感策略实现了从“单一追击”到“体系化歼灭”的跨越，为开发下一代抗流感药物奠定了坚实基础。“该策略的通用性也为未来应对其他快速变异病毒（如HCV与SARS-CoV-2等）提供了全新的技术路径与无限想象。”一位审稿人在评价该研究时指出。
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