南开新闻网讯（通讯员 杜静静）9月24日，《科学转化医学》（Science Translational Medicine）以封面文章的形式，报道了药学院杨光教授团队在t（8；21）型急性髓系白血病（AML）靶点探索与靶向药物治疗临床转化领域的最新研究进展。
急性髓系白血病（AML）是一类致死率极高的血液系统恶性肿瘤，其典型特征是常伴随染色体易位与基因突变，其中t（8；21）染色体易位是AML中发生率最高的染色体异常类型之一。该易位会产生AML1-ETO融合基因，进而表达AML1-ETO融合蛋白。既往临床研究表明，AML1-ETO可通过多种分子机制驱动AML疾病进展，是AML治疗的潜在关键靶点；但该融合蛋白具有 “不可成药” 特性，极大限制了靶向AML1-ETO的小分子药物研发进程。
机制图
在本项研究中，团队另辟蹊径，提出 “筛选AML1-ETO专属去泛素化酶（DUBs），并通过开发去泛素化酶抑制剂间接抑制AML1-ETO表达的靶向干预新策略。研究首先构建包含96种去泛素化酶（DUBs）的sgRNA基因文库，经筛选发现泛素特异性蛋白酶5（USP5）是AML1-ETO的专属去泛素化酶。机制研究证实，在t（8；21）型AML细胞中，USP5可通过对AML1-ETO的去泛素化修饰维持其蛋白稳定性，进而促进 AML 细胞的恶性增殖与干性维持；而在AML细胞中敲低USP5表达后，可显著抑制AML细胞增殖、削弱细胞干性，并诱导细胞分化，同时在AML动物模型中能显著抑制AML的发生与恶性进展。
基于上述发现，团队进一步针对USP5特有的UBA2结构域设计抑制剂分子，通过高通量筛选获得高选择性USP5抑制剂WCY-8-67。实验验证显示，WCY-8-67在细胞模型与动物模型中均能有效抑制 AML 细胞增殖与干性维持；无论是单药治疗，还是与DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂联合使用，均能在AML患者来源异种移植（PDX）模型中显著延长实验动物总生存期，且具有良好的安全性，展现出明确的临床转化潜力。
此项研究不仅为 “不可成药” 靶点的靶向干预提供了新策略，更为选择性去泛素化酶抑制剂的分子设计与开发提供了创新性思路。
南开大学药学院博士生马岚、博士后张坤，宁波诺丁汉大学张紫萱为论文共同第一作者。药学院教授杨光、助理研究员刘双伟、生科院教授刘祥、出站博士后魏明明，深圳大学教授周景峰为论文共同通讯作者。南开大学为第一完成单位。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adt9100
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