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津云:南开团队破解抗结核药物贝达喹啉及其衍生物作用机理
来源: 津云2024年7月8日发稿时间:2024-07-11 15:21

  津云新闻讯:日前,国际顶尖学术期刊Nature在线发表南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士与合作者的最新研究成果。该研究阐释了贝达喹啉(Bedaquiline, BDQ)及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理,同时揭示了它们与人源ATP合成酶间的交叉反应机制,对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。

  结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病,主要侵袭肺部,严重时可导致死亡,是全球关注的重大公共卫生问题之一。贝达喹啉是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂,可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长,是近半个世纪以来全球结核病药物研发的第一个上市的抗结核新药,更被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。

  然而,研究发现贝达喹啉由于与钾离子通道蛋白hERG相互作用导致患者心脏发生心律失常的风险增加,而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此,揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和贝达喹啉的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制,对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。

  研究团队首先利用“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略结合亲和层析及凝胶过滤层析蛋白纯化方法,最终借助耻垢分枝杆菌获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品。

  随后研究团队摸索优化冷冻样品制备条件,借助单颗粒冷冻电镜技术成功解析了贝达喹啉结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构(如图1所示)。研究发现,贝达喹啉主要通过喹啉基团(A基团)和二甲氨基基团(D基团)与结核分枝杆菌ATP合成酶强烈地相互作用并结合到跨膜区域的多个位点,阻止了ATP合成酶跨膜区域c环的旋转,从而阻断了质子的运输,最终阻止了ATP的合成,达到“饿死”结核分枝杆菌的目的。

图1 结核分枝杆菌ATP合成酶结合贝达喹啉的冷冻电镜结构

  贝达喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876,目前候选药物均已进入临床实验。研究团队解析了TBAJ-587结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶高分辨率冷冻电镜结构(如图2所示)。结构显示,TBAJ-587与结核分枝杆菌ATP合成酶的结合模式和贝达喹啉的结合模式相同。而且,TBAJ-587与贝达喹啉都是主要通过A基团和D基团与结核分枝杆菌ATP合成酶发生相互作用。

图2 结核分枝杆菌ATP合成酶结合TBAJ-587的冷冻电镜结构

  最后,研究人员分析发现贝达喹啉和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应。随后研究人员成功地解析了人源ATP合成酶结合贝达喹啉的冷冻电镜结构(如图3所示)。分析发现,基于贝达喹啉中B基团和C基团再设计产生的TBAJ-587只是降低了与hERG蛋白相互作用引发心脏发生心律失常的风险,A基团再设计优化才有可能降低与人源ATP合成酶的相互作用,进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。

图3 人源ATP合成酶结合贝达喹啉的冷冻电镜结构

  值得一提的是,Nature期刊同时邀请了国际学术界著名的“生物能学戈登会议”原主席格雷格·库克(Gregory Cook)教授及同事在“新闻和观点”(News & Views)

  专栏为本研究撰写亮点评述,题为“ATP合成机器的蓝图将有助于结核病药物的设计”(Blueprints for ATP machinery will aid tuberculosis drug design)。

  贡红日教授介绍,该研究成果对于结核病基础研究和临床转化都具有重大意义,将对进一步优化贝达喹啉及开发类似甚至更为有效的新药起到推动作用。

  饶子和院士表示:“我们团队长期致力于新发再发传染性疾病病原体相关蛋白质的结构与功能研究,以及创新药物的研发。我们目前已经启动开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂研究,争取早日研发出具有自主知识产权的抗结核新药。”

  钟南山院士对此表示,贡红日教授、饶子和院士团队在抗耐药结核药物研究方向实现的这一关键成果突破,不仅夯实了结核病领域前沿理论研究基础,也为设计具有更高选择性的抗结核药物提供了更多可能,同时也是新型举国体制下的一次有益实践。

  (津云新闻记者 段玮 天津日报记者 姜凝 通讯员 丛敏 李梦楚 杨哲 宗琪琪)

  原文链接:https://www.app2020.tjyun.com/jyapp/cms_template/100/000/208/index.shtml?appId=1b8b3255-58d4-4ba7-b0f7-9d136547eb38&jsonUrl=https://static20.app2020.tjyun.com/jyapp/cms_mob/v200/cms_news/000/000/057/067/000000057067318_c26975b4.json&resourcesUrl=https://static20.app2020.tjyun.com/jyappv300/cms_mob/v200/cms_oth/chan.json&jy_uid=300850194&newsId=057067318

编辑:李梦楚

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