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南开大学团队揭示又一基因调控与疾病关系“新奥秘”

来源: 南开新闻网     发稿时间: 2018-09-29 16:27

 

图:Paf1复合物装配及介导组蛋白修饰及协调RNA聚合酶II功能的模型图

  南开新闻网讯(记者吴军辉)基因的表达调控如何参与生物体发育、到底怎样影响人体的健康与疾病?这是世界各国科学家竞相研究的课题。近日,南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室龙加福教授团队的一项研究,揭示了一种影响基因表达调控的重要蛋白质复合物——Paf1复合物组装及功能调节的奥秘。这一发现为相关肿瘤的治疗和药物开发奠定了分子基础。9月18日,介绍该工作的论文在线发表于国际知名学术期刊Nature Communications(《自然•通讯》)上。

  酵母发酵、植物开花结果、受精卵发育成熟及人的一生过程中,细胞中的基因表达在时间、空间上处于有序状态,并对环境条件的变化做出及时反应。基因转录延伸是细胞调节基因表达的一个高度有序、而又极为复杂的调控过程。在真核生物中高度保守的聚合酶II相关因子1复合物(简称Paf1复合物)在调控基因转录延伸和染色质修饰方面起着重要作用。此外,Paf1复合物在细胞周期调控、干细胞多能性维持、DNA修复和信号转导等多个生物学过程中发挥着作用。

  “Paf1复合物由五个蛋白质亚基组成,在RNA聚合酶II转录的时候起到辅助功能,并参与染色质中组蛋白的甲基化修饰。”龙加福介绍,五个蛋白质亚基构成完整的复合物在细胞内的转录延伸中发挥功能,其中任意的两个或者多个蛋白质亚基组合在一起被称之为亚复合物,而Paf1和Ctr9是Paf1复合物中的两个重要蛋白质亚基。很多疾病的发生发展都是由于相关的基因突变导致的,例如癌症,Paf1和Ctr9的突变也会导致相关疾病的发生发展。

  经过多年潜心研究,龙加福团队综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学等多学科交叉的手段及方法,同时解析了人源和酵母源Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构。研究发现Paf1-Ctr9亚复合物对于整个Paf1复合物的组装非常重要,相关工作揭示了Paf1和Ctr9基因突变导致相关肿瘤的分子基础,也揭示了该亚复合物在组蛋白甲基化修饰和酵母活力方面的重要作用。

  “解析Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构,就是从原子水平看清了这两个蛋白的精细结构和构象。同时解析人源和酵母源的结构可以对Paf1复合物在转录延伸中的作用机制有更深入的了解,阐明了从低等真核生物如酵母到高等哺乳动物如人的Paf1复合物在转录延伸中的分子机制是相当保守的。”龙加福说。

  据悉,这是龙加福团队继2013年在Nucleic Acids Research上发表Paf1和Leo1亚复合物组装和组蛋白结合中的结构基础的论文后,在Paf1复合物组装和功能调节领域的又一重要进展。龙加福教授、周浩副教授为该论文共同通讯作者,博士生谢莹、郑敏英为论文共同第一作者。清华大学王佳伟教授在结构解析方面给予研究工作有益建议,天津医科大学肿瘤医院禇新雷博士参与部分生化实验。

  龙加福团队长期致力于研究基因表达调节过程中表观遗传调控蛋白质的结构与功能,以及其与疾病的关联性。近期,该团队阐明了组蛋白乙酰化修饰酶Elongator复合体各个亚基(六个亚基)之间的装配模式(PNAS,2015;Structure,2015;JBC,2012)和基因表达调控过程中上游相关信号通路中Angiomotin介导Merlin激活Hippo信号通路的分子机制(Cell Res.,2015);初步研究了Paf1复合物(六个亚基)中二个亚基之间的装配模式(Nucleic Acids Res., 2013);阐明了参与染色体变构的重要蛋白SATB1在局部和长程调节基因表达的分子机理(Nucleic Acids Res., 2012;JBC,2014)。

  论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-06237-7

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