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南开大学科研团队在恶性肿瘤血道转移中发现新靶标

来源: 南开新闻网     发稿时间: 2018-06-01 16:34
 

  南开新闻网讯(记者 吴军辉 通讯员 孙运涛)5月29日,国际知名肿瘤学期刊、美国癌症研究学会会刊Cancer Research报道了南开大学药学院杨诚教授团队的最新研究成果。他们在恶性肿瘤血道转移中发现了新靶标circRNA-Cul2。

  近年来,非编码核酸的生物学意义逐渐被阐释,新发现的环状RNA在恶性肿瘤的生长和演进中具有重要的临床意义。

  杨诚课题组多年来关注肿瘤上皮-间充质转变(EMT)的分子机制,以期寻找抑制肿瘤转移的关键靶标。他们通过对转录因子Twist1的深入研究发现,其介导的功能性间充质标志物Vimentin的表达并不依赖于直接的转录调节,而是通过一种circRNA发挥作用。

  基于全转录组测序和功能鉴定,研究人员发现Cul2基因可被QKI异常剪切形成新型circRNA,并吸附多个抑制性miRNA从而释放Vimentin的表达。随后的细胞功能、转基因动物和临床病理研究均证明circRNA-Cul2驱动了肝癌的恶行演进和血道转移。

上图为:Twist1促进Cul2 circRNA形成,通过其吸附靶向Vimentin的miRNA,提高Vimentin表达量,从而促进肝癌EMT,导致肿瘤恶性演进

  Cul2作为泛素链接蛋白复合体组成成分,可关闭HIF-1ɑ通路,研究发现该基因可以在特定条件下不表达蛋白而形成circRNA,进而开放Twist1通路,增强与已开放的HIF-1ɑ通路发生crosstalk促进EMT,这提示同一个基因可以在不同条件下行驶截然相反的功能。

  课题组研究人员介绍,该工作为开发靶向EMT和肿瘤转移的药物奠定了重要的靶标基础,课题组已针对该靶标开发了多种核酸抑制剂和小分子抑制剂,目前正在进行成药性评价。

  南开大学2017届联合培养博士毕业生孟晶为论文第一作者,杨诚教授、孙涛副教授为通讯作者,南开大学药学院、药物化学生物学国家重点实验室和天津国际生物医药联合研究院为共同完成单位。

  据了解,一周前国际医学知名期刊Science Translational Medicine刚刚报道了该团队在核酸药物研究方面的工作。

  论文链接:

  http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/05/26/0008-5472.CAN-17-3009

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