南开大学化学学院研究员刘书琳团队近日在抗甲型流感病毒这一领域取得重要突破。他们开发了一种创新的多路复用PROTAC抗病毒策略，能够同步降解病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体的多个关键组件。这项研究为克服现有疗法的局限性，实现强效、持久且广谱的流感治疗带来了全新的解决方案。相关成果近期发表在《美国化学会志》上。
甲型流感病毒因其快速变异率和规避宿主免疫反应的能力，始终是全球公共卫生的重大威胁。尽管抗甲型流感病毒药物在临床中发挥重要作用，但其只能攻击病毒的某一个靶点，这导致病毒极易通过变异产生耐药性，显著限制了广谱疗效，使药物效果大打折扣。因此，亟需开发出一种全新的策略，从根本上瓦解病毒的进化优势。
该策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密码”——5'非翻译区。这段序列在不同流感病毒株中极为稳定，是病毒复制不可或缺的“开关”。研究团队据此理性设计了一种多功能PROTAC分子，它像一位精准的“特洛伊木马”，能够同时执行识别、结合并引导降解的任务。其一端是能精准结合病毒“通用密码”的寡核苷酸配体，另一端则负责招募细胞内固有的蛋白质“粉碎机”（蛋白酶体），通过优化的连接子将二者紧密相连。当PROTAC分子进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒的vRNP复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白打上“销毁”标记。随后，细胞的蛋白酶体会高效地将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
抗病毒研究结果充分验证了该多重PROTAC策略的优异性能。PROTAC分子能够以浓度依赖性的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用能持续超过48小时。其持续性和效力均明显优于单靶点对照药物。更重要的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。病毒逃逸必须克服这一障碍，即在多种病毒蛋白靶标上同时发生有效的逃逸突变，这构成了一个病毒在自然进化中难以逾越的逃逸屏障。该策略对多种流感病毒株均展现出广谱活性，进一步突显其作为广谱抗流感药物的潜力。
该成果开创性地将PROTAC技术从单靶点推向多靶点抗病毒领域，标志着抗流感策略实现了从“单一追击”到“体系化歼灭”的跨越，为开发下一代抗流感药物奠定了坚实基础。“该策略的通用性也为未来应对其他快速变异病毒提供了全新的技术路径与无限想象。”一位审稿人在评价该研究时表示。（记者姜凝）
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审核：韦承金
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