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经济日报:二十载耕耘,催开“手性”之花
来源: 经济日报2020年1月12日9版发稿时间:2020-01-18 16:55

  国家自然科学奖一等奖获奖项目“高效手性螺环催化剂”揭秘

  经济日报·中国经济网记者 佘惠敏

  院士寄语:

  我最想对科技工作者说的话就是:找到你真正喜欢的方向,然后坚持下去。

  “手性”,这个词听起来陌生,却是自然界的常见现象:大到宇宙星云,小到分子、原子等微观粒子,自然界的很多物质都是单一手性的。

  而对于周其林这样的化学家来说,最感兴趣的是“手性分子”。

  刚刚落幕的国家科学技术奖励大会上,“高效手性螺环催化剂的发现”项目获得2019年度国家自然科学奖一等奖,该项目是由中国科学院院士、南开大学教授周其林领衔的研究团队完成的。

  这种催化剂有何神奇之处?为何能获得我国基础科学领域的高等级奖项?经济日报记者带您一探究竟。

  神奇的手性分子

  “高效手性螺环催化剂”这9个字里,最让普通大众迷惑的是“手性”这个词。

  “手性是一种比喻。就像我们的左手和右手,看起来一样,实际上不一样,它们互成镜像,但相互不能重叠。不管微观还是宏观,如果一个物体与其镜像不能重叠,我们就说它是‘手性的’。”

  周其林院士告诉记者,“手性”这个词听起来陌生,却是自然界的常见现象。大到宇宙星云,小到蜗牛、牵牛花,甚至分子、原子等微观粒子,自然界的很多物质都是单一手性的,即要么都“向左”,要么都“向右”。比如,蜗牛的壳、牵牛花的藤,都是右手螺旋;天然氨基酸分子都是左手性的,糖分子都是右手性的。

  对于周其林这样的化学家来说,最感兴趣的是“手性分子”。

  为什么要研究“手性分子”?

  手性分子是有机分子中的一大类,尤其在药物中占比更高。目前市售药物中超过一半都是手性分子,包括中国人合成的胰岛素和发现的青蒿素;在新药研究领域,在研的1200种新药中有820种是手性药,占比近七成。

  而对手性的认识不足,有可能造成灾难性后果。“左手天才,右手疯子”,在手性分子研究领域并不是夸张的诗句,而是现实的警示。

  对手性分子来说,左右手的区别看似微小,却常常会带来香与臭、甜与苦、药与毒的截然相反特性。

  “香芹酮”分子的左手和右手,一个是薄荷味、一个是臭蒿味。

  咖啡和冷饮里用到的“健康糖”是由两个氨基酸组成的二肽分子,比糖甜200倍,如果将其中的一个氨基酸换成相反手性,就会变成苦的。

  上世纪50年代末,用于治疗妊娠恶心、呕吐的药物“反应停”被广泛使用。但在短短几年里,全球发生了以往极其罕见的过万例海豹肢畸形儿。科学家们后来研究发现,原来“反应停”的右手分子具有镇静效果,左手分子却有致畸作用,而当时市售的“反应停”是两种手性分子的混合物。

  那么,我们可以只要有用的左手分子或右手分子,不要其无效甚至有害的异构体吗?

  用传统方法来合成手性化合物,总是得到两种手性分子的混合物,需要再通过复杂的手性拆分把左右手分子分开,得到单一手性分子。这样做的缺点显而易见:成本高,浪费巨大。

  农药中有很多也是手性农药。这些农药只有一半有效,另一半无效甚至对环境有害。

  如何才能合成单一手性的化合物?科学家们将目光瞄向了催化剂。

  “不对称催化是目前合成手性化合物最高效的方法。”周其林介绍,在化学反应中,催化剂就像分子机器,用原料(反应物)造出产品(生成物)。普通催化剂没有手性识别功能,会生成两种手性的混合物。而手性催化剂能识别手性,让反应只向一个路径发生,只生成特定手性的分子。

  高效的周氏催化剂

  让周其林团队获得国家自然科学奖一等奖的工作,就是发现了一类全新的手性螺环催化剂。

  “螺环”指的是一种配体结构。这种手性螺环配体,是周其林团队首次提出和发现的,被称为“周氏螺环配体”。将其与不同的金属原子结合,可形成一系列的手性催化剂。催化剂分子中,金属原子提供反应位点、活性中心,让反应得以发生;配体给催化剂提供了识别功能,让反应有选择性地进行。

  这项工作开始于20年前。

  出生于1957年的周其林,1987年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位,此后在德国、瑞士、美国从事博士后研究,又于1996年回国,到华东理工大学任教。

  1999年,周其林转任南开大学教授。也正是在这一年,他选定了一类螺环结构来做“周氏配体”。

  “我们做催化剂的,都想发现一个适用于很多反应的全新骨架结构,而不是简单的仅用于一个反应的单个催化剂。”回忆起20年前的选择,周其林笑称,之所以从成千上万的化学结构中,选定这种螺环结构,原因就在于“看它好看,看它顺眼”。

  周其林给“周氏配体”定下了远大目标:一是选择性要好,让它合成右手分子,它就合成右手分子;二是效率要高,要用最少的催化剂分子合成出最多的生成物分子;三是适用范围要广,对多种合成反应都有效;四是让“周氏配体”成为平台分子,与不同金属合成,就能发展出种类繁多的手性催化剂。

  目标远大,探索之路却崎岖难行。

  中期考核时,周其林团队还没有发表过一篇关于手性螺环催化剂的论文。

  “国际上研发出的手性催化剂很多,但真正有效并且被广泛采用的不多。在科学领域,成功的研究总是少数。做科研的人都会遇到各种困难,我认为克服这些困难,主要靠坚持。”谈及最初几年的实验失利,周其林很淡然,“有些人没能坚持,中途放弃或者换了研究方向,但我们坚持了下来”。

  2000年,朱守非成为周其林的研究生。现在已成为南开大学教授的他,回忆起当年的导师非常感慨:“他让我们放松地凭兴趣探索,从来不批评我们。其实,他当时压力很大,来了几年都没发表过什么文章,却从未将压力转移到学生身上。”

  一直到2002年,周其林团队终于做出了初步成果,发表了第一篇关于手性螺环催化剂的论文。

  多年坚持不懈的努力中,最初的目标一点点变成现实:在手性螺环配体骨架上,已经设计合成了100余种手性螺环催化剂;手性螺环催化剂已经被国际上40多个小组跟进研究,目前已被应用于200余种不对称合成反应,并被用于多种手性药物的生产。

  2011年,周其林团队还合成了一种新型的手性螺环铱催化剂,一个催化剂分子可以将455万个原料分子转化成目标分子,这一催化效率的世界纪录保持至今。在此之前,文献报道的最高活性手性催化剂的转化数为240万。

  手性螺环铱催化剂的成果被《德国应用化学》选为封面论文。周其林说:“当时杂志让我做个封面,我选了长城的照片。不到长城非好汉,我们终于爬到了长城顶上。”

  快乐的科研工作

  周其林团队在手性螺环催化剂研究中遇到的困难,很大程度来源于其原创性。没人走过的路,总是要更难走一些。

  南开大学教授谢建华也是团队成员之一,曾经是周其林指导的博士研究生,回忆起当初导师的教诲,他印象最深的是:“他总是告诉我,要原创,还要超越。”

  这份成果的原创性和超越性,是国际同行公认的。手性螺环配体和催化剂在许多反应中都表现优异,成为“优势手性催化剂”。在此基础上,周其林还系统发展了相关手性配体和催化剂的设计方法。这些成果极大拓展了人们设计手性配体的想象空间,显著推动了不对称合成学科的发展。

  上海交通大学常务副校长、中国科学院院士丁奎岭是此次提名该项目参与评奖的3位专家之一。他告诉记者,有3大提名理由:“这项成果在科学上有突破,带来了对螺环结构的新认知;在原创方面是引领性的,带来了全世界在手性催化剂领域的跟进研究;在应用方面,带来了催化剂的卓越性能,对药物的生产带来变革性影响,使其更加绿色、环保。”

  目前,手性螺环催化剂已经成为合成化学中一个不可或缺的工具,帮助很多手性化合物的合成更加便利,并且也用于治疗高血压、心脏病、糖尿病,以及抗病毒等多种药物的生产。

  催化剂这么好用,可以发财了吗?

  “想发财可不能做这么高效的催化剂。”周其林笑着调侃,“生产1吨药品,买我们1克催化剂就够了,这赚不来大钱。”

  对潜心于基础研究的周其林来说,“有什么用”固然重要,“能解决什么科学问题”更重要;“好发论文”不是目标,“发好论文”才是方向。

  他选择研究手性是出于好奇。“手性有很多神奇的地方,它是合成化学选择性里最难的一种,因为看上去左手分子和右手分子一模一样,怎么就能区别出来呢?”

  在探索未知的过程中,他满足了好奇心,也收获了大快乐。“天天探讨未知,这样的研究工作是一种享受,20年下来,我觉得非常愉快。”

  在获得国家自然科学奖一等奖后,他接下来还会选择什么研究方向?

  “手性螺环肯定还有发展,但已经不是我目前最主要的研究方向了。我的重心转移到更基础、更难的方向。”周其林把目光转向了新的“周氏催化剂”,希望能用二氧化碳和生物质替代现有化石原料来做有机合成。

  “支撑我们现代生活的很多产品,都是从化石资源生产的。化石资源终将枯竭,这在能源上还不是大问题,毕竟有各种清洁能源,再配合新型的储能技术,可以替代汽油、天然气等产品;但从石油等化石资源生产的塑料、合成纤维、化肥、化学建材等,一旦石油用完了,拿什么来生产它们?能不能用二氧化碳和生物质原料做替代原料?”周其林说,这个研究才刚刚起步,是为几十年、甚至一百年以后做准备。

编辑:张丽

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