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中国科技网:“催化组合拳”以柔克刚解决脂肪胺合成手性胺化合物的催化难题
来源: 中国科技网2019年11月25日发稿时间:2019-11-26 15:14

  陈曦 通讯员 马超

  在处方药中有一种重要的分子结构单元——手性胺。长期以来,科学家们一直想找到高效的方法,直接利用脂肪胺来合成手性胺类化合物。但脂肪胺极易引起金属催化剂失活,使得金属催化脂肪胺反应面临巨大挑战。南开大学的周其林院士和朱守非教授带领的研究团队建立了一种新颖的双催化剂体系,解决了这个困扰不对称催化领域半个多世纪的难题。日前,国际著名期刊《科学》杂志在线发表了他们题为“卡宾对脂肪胺氮-氢键的高对映选择性插入反应”的研究论文。

  据统计,在2016年度销售额排名前200位的处方药中,近一半含有手性胺—一种重要的分子结构单元,如镇痛药吗啡、曲马多,抗抑郁药舍曲林,抗血栓药波立维等。为解决金属催化脂肪胺反应中,易引起金属催化剂失活难题,科研人员首先运用线红外光谱技术,对此反应做了动力学测量。接着他们利用核磁共振和紫外光谱技术,证明了金属铜配合物和脂肪胺几乎不存在相互作用,而手性硫脲催化剂的硫原子与铜有较强的配位作用。科研人员据此认定,这是由于配体带有一个负电荷,与正一价铜结合后生成中性的铜配合物,使铜变得更“软”。根据软硬酸碱理论,它很难与较“硬”的脂肪胺作用——“以柔克刚”是该反应能发生的关键。

  团队科研人员因此研究出基于两种催化剂协同催化的卡宾高对映选择性插入脂肪胺氮-氢键合成手性氨基酸的策略。此项研究不仅解决了对映选择性卡宾插入反应的长期挑战,为手性氨基酸的合成提供了高效方法,而且为涉及强配位底物的过渡金属催化的不对称转化提供了潜在的通用策略。

  卡宾对脂肪胺氮-氢键的高对映选择性插入反应

  据朱守非教授介绍,该方法具有高达99%的产率和高达97%ee的对映选择性,并在一些药物及生物活性分子(如阿莫沙平、曲美他嗪、沃替西汀等)的衍生化中具有很好的适用性。其反应产物——手性α-氨基酸衍生物,可以作为重要的合成子用于多种手性药物的高效合成。

  此项研究不仅解决了对映选择性卡宾插入反应的长期挑战,而且为涉及强配位底物的过渡金属催化的不对称转化提供了潜在的通用策略。该研究发展的方法可以高效、高对映选择性地合成结构多样的天然氨基酸或非天然氨基酸衍生物,有望在氨基酸类药物、多肽类药物以及以氨基酸及其衍生物为关键中间体的手性药物合成中得到广泛应用。

  哈佛大学著名化学家埃里克·雅各布森在同期《科学杂志》发表了题为"催化组合拳"的评论文章,对该项研究进行了系统解读,并给予了高度评价。他指出“非手性过渡金属配合物与手性氢键供体的协同作用具有实现新的不对称转化的巨大潜力”,并强调该反应的机制颠覆了手性有机催化剂常见的催化原理,使得手性氢键给体催化剂可以通过多种非共价机制促进对映选择性的控制。

      http://www.stdaily.com/02/tianjin/2019-11/25/content_819193.shtml

编辑:郝静秋

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